應(yīng)用說明:

TWISTER&MYTOS在藥物生產(chǎn)控制中的應(yīng)用

摘要：

    近年來，美國FDA對醫(yī)藥生產(chǎn)提出了PAT(Process Analytical Technology)過程分析技術(shù)提案，這項(xiàng)提案有力推動了醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)尋找和應(yīng)用一種合適的技術(shù)對制造流程進(jìn)行監(jiān)控以確保藥品生產(chǎn)過程得到更好的控制。

    FDA的主旨是：質(zhì)量控制從生產(chǎn)源頭開始，而不是僅對成品的質(zhì)量檢驗(yàn)

    在API(active pharmaceutical ingredients)生產(chǎn)過程中，普遍的生產(chǎn)步驟之一就是微粉化。因此，應(yīng)用工業(yè)在線粒度儀對API進(jìn)行實(shí)時分析是符合FDA的PAT提案要求和提高微粉粉碎效率的*選擇。

    德國新帕泰克公司功能強(qiáng)大的工業(yè)在線粒度儀TWISTER & MYTOS提供了在線取樣，實(shí)時粒度測試的解決方案。這款粒度儀被多家醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)采納評估，并與其它競爭性解決方案相比較， TWISTER & MYTOS終被選作滿足FDA 的PAT過程控制提案要求的儀器。

技術(shù)說明：

    新帕泰克公司的HELOS激光衍射系統(tǒng)與功能強(qiáng)大的RODOS干法分散系統(tǒng)相結(jié)合后，已經(jīng)成為分析和描述API顆粒粒度大小和粒度分布的方法。不同激光粒度儀之間檢測結(jié)果的高可比性、顯著的分析靈敏度和的重復(fù)性，使其成為所有醫(yī)藥公司和生產(chǎn)企業(yè)的實(shí)驗(yàn)室粒度檢驗(yàn)的儀器。

    新帕泰克公司的MYTOS系統(tǒng)，采用和實(shí)驗(yàn)室相同的HELOS激光衍射系統(tǒng)和RODOS干法分散系統(tǒng)，并將兩者有機(jī)地結(jié)合，得到了適合工業(yè)生產(chǎn)的在線粒度分析儀，成功地實(shí)現(xiàn)了從實(shí)驗(yàn)室檢測到工業(yè)生產(chǎn)在線檢測的轉(zhuǎn)變。

    鑒于絕大多數(shù)的微粉化過程采用氣流磨和分級機(jī)組合使用，因此如何解決在線的代表性取樣就成為一個巨大的挑戰(zhàn)。

    *，在氣流磨/分級機(jī)的出口處，產(chǎn)品存在很強(qiáng)的角動量，或者產(chǎn)品是高速旋轉(zhuǎn)的，這就導(dǎo)致在生產(chǎn)管道橫截面上的樣品不是均勻分布的。因此，要產(chǎn)品的粒徑分析結(jié)果具有代表性，則避免在管道整個橫截面上的取樣誤差就顯得至關(guān)重要。目前新帕泰克按照GMP要求，提供代表性取樣裝置TWISTER，可適用于直徑范圍為38~150mm的生產(chǎn)管道。在取樣時，取樣頭依次掃過管道整個橫截面上的各個點(diǎn)，有效地避免了取樣誤差。型的取樣裝置TWISTER滿足了所有客戶即時清潔(CIP cleaning)的要求，符合對粉塵、易爆性等產(chǎn)品的適用ATEX標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)證明可耐受高達(dá)10 bar 的突發(fā)壓力脈沖。

安裝在氣流磨和過濾器之間的TWISTER 50

    TWISTER在線取樣器直接整合到生產(chǎn)管道上，并通過軟管道連接到MYTOS激光衍射系統(tǒng)和分散系統(tǒng)，將具有代表性的樣品通過該軟管輸送到MYTOS的分散系統(tǒng)和粒度檢測系統(tǒng)進(jìn)行分散和檢測。

    為方便用戶使用，MYTOS系統(tǒng)可設(shè)計成可移動的手推車模式，以適用于不同的氣流磨隔艙。在MYTOS上加上旋風(fēng)除塵器，用來收集檢測過的樣品，同時保護(hù)真空吸塵器的Hepa過濾器。事實(shí)證明只需從生產(chǎn)管道中取出極少量的微粉化物質(zhì)就可以進(jìn)行分析。

應(yīng)用結(jié)果:

實(shí)時效果

    上圖顯示了TWISTER & MYTOS檢測到的粒度結(jié)果隨著微粉化參數(shù)的變動而實(shí)時發(fā)生變化的趨勢，它滿足FDA對生產(chǎn)過程實(shí)時監(jiān)控的要求。

    代表性取樣是進(jìn)行測試的關(guān)鍵。如果將TWISTER單個取樣的時間細(xì)分，這個結(jié)論就會變得很明顯。MYTOS大的數(shù)據(jù)采集速度高達(dá)2000次/秒，如圖2所示，當(dāng)采集速度為5次/秒時，管道內(nèi)的粒度波動就會變得明顯。

圖2：TWISTER掃描管道橫截面隨時間變化的粒度結(jié)果（15秒內(nèi)80次測試）

    時間細(xì)分后的粒度結(jié)果表明，x₉₀值在掃描取樣時有較大波動，同時瞬時被測樣品對應(yīng)的光透濃度(Optical Concentration)也得到了測試。由于從分級機(jī)出來的產(chǎn)品具有強(qiáng)大的角動量，X₉₀值的波動是非常自然的，同時也很好地證明了局部單個點(diǎn)的取樣方式是不科學(xué)的。既然在生產(chǎn)流程管道的整個橫截面上的顆粒粒徑分布和濃度是不斷變化的，因此在氣流磨后部管道橫截面上的完整、連續(xù)性取樣是有代表性的方式。

    只有TWISTER在生產(chǎn)管道內(nèi)進(jìn)行螺旋路線掃描取樣，并對管道整個橫截面整合為一次掃描，才能終為MYTOS激光衍射系統(tǒng)提供具有代表性的樣品。

    MYTOS的On-line操作系統(tǒng)不受生產(chǎn)管道條件的限制。以前的操作系統(tǒng)雖然也有清潔氣流和保護(hù)流，但只有兩個光學(xué)視窗，且沒有分散系統(tǒng)整合到管道上。與之相比，獨(dú)立的MYTOS on-line 裝置具有全自動對焦的激光衍射系統(tǒng)，可以在每次正常測試之前進(jìn)行背景測試，這就確保了MYTOS分析系統(tǒng)在每次測試時高度的清潔和完整的對焦準(zhǔn)直。而且獨(dú)立的on-line安裝方式，避免了儀器對生產(chǎn)過程產(chǎn)生負(fù)面影響。

結(jié)論：

德國新帕泰克公司的TWISTER & MYTOS 工業(yè)在線激光粒度測試系統(tǒng)：

1. 的動態(tài)螺旋取樣裝置，可在生產(chǎn)管道整個橫截面上實(shí)現(xiàn)連續(xù)代表性取樣
2. 內(nèi)置功能強(qiáng)大的干法分散系統(tǒng)，具備在線分散功能
3. 每次正常測試之前可進(jìn)行全自動對焦和背景測試

    因此，TWISTER & MYTOS 系統(tǒng)完夠滿足美國FDA提出的 PAT 過程控制提案的要求，實(shí)現(xiàn)對API 產(chǎn)品及其它高附加值產(chǎn)品的生產(chǎn)過程進(jìn)行實(shí)時在線的可靠監(jiān)控。